Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — это группа врожденных и приобретенных заболеваний, возникающих в результате нарушения регуляции иммунного ответа и характеризующихся перепроизводством цитотоксических гистиоцитов и Т-лимфоцитов. Клинические симптомы проявляются лихорадкой, увеличением печени и селезенки, периферических лимфатических узлов, поражением нервной системы, костного мозга и других органов. Диагноз ставится на основании клинических, лабораторных (цитопения, коагулопатия, билирубинемия и др.) И данных инструментальных исследований. Лечение: иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды, воздействие на причинные факторы.

    Общие сведения

    Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный синдром) — это врожденное или приобретенное нарушение регуляции иммунного ответа, при котором происходит патологическая активация цитотоксических Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с накоплением в органах-мишенях и развитием выраженного патологического процесса (воспаление, повреждение тканей, крови фагоцитоз). Врожденной, генетически детерминированной формой заболевания болеют преимущественно дети, причем в 60-80% случаев — на первом году жизни.

    Вторичный (приобретенный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается у всех возрастных категорий, развивается на фоне длительного течения различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и новообразований. Впервые признаки гемофагоцитарного синдрома были описаны в 1939 году, и тогда заболевание было названо гистиоцитарным медуллярным ретикулезом. Семейная наследственная форма лимфогистиоцитоза была впервые описана в 1959 году. Распространенность заболевания колеблется от 1 случая на 50 000 новорожденных до 1-2 случаев на миллион детей в возрасте до 15 лет.

    Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

    Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

    Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

    Врожденный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает из-за генетического дефекта механизмов клеточной цитотоксичности из-за мутаций в гене перфорина. В норме регуляция иммунного ответа обеспечивается своевременным ограничением активности эффекторов иммунной системы в процессе устранения угрозы для организма от проникших инфекционных агентов и других негативных воздействий. Механизмы клеточной цитотоксичности играют важную роль в этой регуляции.

    При первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе регулирующая роль цитотоксических гранул клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням нарушается, происходит чрезмерная активация иммунных клеток, избыток провоспалительных цитокинов (интерфероны, фактор некроза опухолей и др.). Т-лимфоциты и макрофаги, активированные в результате инфильтрата «цитокинового шторма», повреждают органы и ткани. Важным фактором патогенеза заболевания является развитие патологического гемофагоцитоза зрелых клеток крови. Такой фагоцитоз тоже происходит в норме, помогая организму избавляться от старых клеток. В этом случае макрофаги начинают поглощать полноценные и нормально функционирующие клетки крови, что приводит к тяжелой цитопении, коагулопатии и другим проявлениям болезни.

    Приобретенный (вторичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развивается на фоне некоторых инфекционных заболеваний, опухолей, аутоиммунных процессов, при трансплантации органов и тканей, и характерное нарушение регуляции иммунного ответа может быть как следствием основного заболевания, так и осложнением, связанным с иммуносупрессивной терапией и возникновение вторичной инфекции.

    Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

    Клинические проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чрезвычайно разнообразны. Чаще всего наблюдается длительная лихорадка, резистентная к антибактериальной и противовирусной терапии. Озноб, признаки общей интоксикации (слабость, потливость, нарушение сна, отказ от еды, тошнота и рвота, боли в мышцах) сохраняются длительное время, приобретая волнообразный характер с периодическими временными улучшениями самочувствия.

    Характерным проявлением болезни является прогрессирующее увеличение печени и селезенки. К первым симптомам первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относятся появление сыпи, увеличение периферических лимфатических узлов, а также развитие неврологических нарушений в виде повышенной возбудимости, двигательных нарушений и сенсорных расстройств, судорожного синдрома, признаков повышения внутричерепного давления у маленьких детей. Они возникают при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и симптомах, указывающих на наличие анемии, коагулопатии — бледность и пожелтение кожи, периферические отеки, признаки кровотечения из пищеварительного тракта (черный стул, кровь в стуле и т.д.).

    При вторичном гемофагоцитарном синдроме сочетаются клинические признаки поражения иммунной системы и проявления основного заболевания (вирусная инфекция, злокачественное новообразование, аутоиммунное заболевание).

    Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

    Диагноз устанавливается в результате тщательного изучения анамнеза, клинической картины заболевания, результатов лабораторных и инструментальных исследований. Обязательны осмотры гематолога, аллерголога-иммунолога, онколога, инфекциониста, ревматолога и других специалистов. Для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза разработаны международные диагностические критерии, которые включают:

    • лихорадка с подъемом температуры выше 38,5 градусов, продолжительностью более недели;
    • увеличение печени и селезенки;
    • цитопения со снижением гемоглобина менее 90 г / л, тромбоцитов — менее 100000 клеток / мкл, нейтрофилов — менее 1000 / мкл;
    • признаки коагулопатии;
    • увеличение ферритина более 500 нг / мл;
    • повышение уровня растворимого sCD25 в крови;
    • низкая или полное отсутствие активности NK-клеток.

    Наличие как минимум пяти из этих признаков указывает на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Для установления наследственной формы заболевания требуется генетическое исследование, в результате которого выявляются мутации в генах PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11.

    Приобретенные формы гемофагоцитарного синдрома диагностируются на основании описанных выше международных критериев и уточненного диагноза основного заболевания, при котором часто необходимо проведение сложных лабораторных и инструментальных исследований (эндоскопическое, ультразвуковое, КТ, МРТ, ПЭТ).

    Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза проводится при:

    • различные врожденные и приобретенные иммунные заболевания,
    • болезни крови
    • острые и хронические вирусные инфекции,
    • злокачественные новообразования (острый лимфобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы, другие злокачественные новообразования после химиотерапии),
    • системные заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, узелковый периартериит, ювенильный ревматоидный артрит.

    Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

    Современная тактика лечения наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза включает химиотерапию иммунодепрессантами (дексаметазон, этопозид, циклоспорин А) и трансплантацию стволовых клеток. Прогноз заболевания значительно улучшается при своевременной трансплантации от гистосовместимого донора.

    При вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, вызвавших появление гемофагоцитарного синдрома, проводят этиотропную противомикробную терапию, инфузию высоких доз иммуноглобулина и иммуносупрессивную терапию с введением циклоспорина А и кортикостероидов. Иногда показана трансплантация костного мозга. При опухолях наряду с лечением основного заболевания в терапевтическую схему включаются иммунодепрессанты в индивидуально подобранных дозах. При аутоиммунных процессах лечение включает комбинацию иммуноглобулинов, пульс-терапию кортикостероидами и циклоспорин А.